La maggior parte delle neoplasie maligne della tiroide, carcinoma (Ca) papillare (80%) e Ca follicolare (compresa la variante a cellule di Hurthle, circa il 10%), hanno origine dall’epitelio follicolare; meno frequenti sono i carcinomi indifferenziati (anaplastici). Una percentuale inferiore al 5% dei tumori maligni sono “midollari” ed originano dall’epitelio parafollicolare cioè dalle cellule che secernono calcitonina (cellule C). Rari sono il linfoma ed altri tumori primitivi di origine connettivale.

Epidemiologia

L’incidenza del cancro della tiroide è in aumento almeno negli Stati Uniti. La prevalenza annua di casi di morte per Ca tiroideo è 0,5 per 100.000 abitanti; ed il Ca della tiroide è responsabile di circa lo 0,4% di tutte le morti per cancro. Tutte le età possono essere colpite, tuttavia il Ca papillare è più frequente tra i 15 e i 40 anni, il follicolare dopo i 40 anni, mentre l’anaplastico insorge prevalentemente dopo la quinta decade di vita. Il Ca midollare è più frequente nei giovani adulti, anche se non raramente può riscontrarsi in età infantile.
Fattori di rischio.

Fattori di rischio

Tra i fattori di rischio del Ca tiroideo molto importanti sono le radiazioni ionizzanti. Particolare attenzione va rivolta ad una storia di precedenti irradiazioni in età infantile o adolescenziale, infatti in circa il 2- 4% di questi soggetti è possibile trovare un Ca della tiroide differenziato, prevalentemente papillare. Il periodo tra il momento dell’esposizione alle radiazioni e la comparsa del cancro della tiroide può variare fra 10 e oltre 30 anni. L’esposizione alle radiazioni secondarie ad esplosioni nucleari o ad incidenti nucleari è anche un fattore di rischio per il Ca della tiroide. Dopo l’incidente alla centrale nucleare di Chernobyl (1986) nelle regioni della Bielorussia e dell’Ucraina maggiormente esposte al fall-out nucleare, si è registrato un significativo aumento del cancro della tiroide infantile. Ciò si è verificato soprattutto nella regione di Gomel (Bielorussia), maggiormente esposta alla ricaduta radioattiva, dove l’incidenza del Ca della tiroide infantile è notevolmente aumentata negli anni 1990-1995. L’incidenza del cancro della tiroide è inoltre aumentata anche negli adulti. Quasi tutti i bambini con cancro della tiroide secondario all’incidente di Chernobil, sono nati prima dell’incidente stesso; ciò sembra indicare l’importanza dell’esposizione agli isotopi a breve emivita nella patogenesi del Ca tiroideo e soprattutto agli isotopi instabili dello iodio.

L’irradiazione della tiroide dovuta alla somministrazione di 131 I a scopo terapeutico o diagnostico non sembra associarsi ad un aumento della frequenza del Ca tiroideo nell’adulto. 
La carenza iodica sembra associata ad una maggiore frequenza del Ca follicolare, rispetto al papillare, mentre dopo introduzione di profilassi iodica si è osservato un aumento relativo del papillare. 
Il ruolo del TSH nella patogenesi del Ca della tiroide differenziato è ben documentato nell’animale dove l’associazione di radiazioni esterne con una iperstimolazione da parte del TSH è il più comune modello di cancerogenesi tiroidea. 
La familiarità è particolarmente importante per il Ca midollare della tiroide che, nel 15-35% dei casi, si ritrova in uno o più membri della stessa famiglia. Rari sono i casi di Ca papillare familiare. 
La tiroidite di Hashimoto sembra rappresentare un fattore di rischio importante per i linfomi della tiroide.

Classificazione ed anatomia patologica dei principali istotipi

Il Ca papillare è il più frequente dei tumori maligni tiroidei. L’aspetto tipico è quello di proiezioni papillari formate da un peduncolo fibrovascolare ricoperto da epitelio tumorale in genere monostratificato. E’ frequente la presenza di aree di fibrosi associate a microcalcificazioni e la presenza di corpi psammomatosi. 
Nel 30% dei casi è pluricentrico con possibilità di riscontro di foci neoplastici anche nel lobo controlaterale. 
Il 20‑30% presenta i caratteri del «Ca papillare occulto», intendendo con ciò una formazione nodulare con diametro inferiore a 1 cm, il più delle volte riconosciuto occasionalmente in seguito ad una tiroidectomia per una lesione benigna. Il 50‑60% appare, invece, come un nodulo di 2‑4 cm «intratiroideo» con frequente presenza di linfonodi metastatici. Il 10% ha invece capacità di invadere la capsula ed infiltrare le strutture del collo, raramente i piani superficiali («Ca invasivo»), esso si diffonde prevalentemente per via linfonodale ai linfonodi laterocervicali, sovraclaveari e mediastinici. 
Il Ca follicolare è caratterizzato dalla presenza di piccoli follicoli con scarsa colloide; alcuni tumori possono essere totalmente solidi, mentre altri possono avere follicoli ben differenziati. Il Ca follicolare può produrre metastasi precoci per via ematica soprattutto al polmone e alle ossa. Una variante del follicolare è il Ca a cellule di Hurthle che è caratterizzato da cellule grandi, con ampio citoplasma leggermente granulare, eosinofilo. 
Il Ca midollare prende origine, invece, dalle cellule C e conserva la capacità di sintetizzare calcitonina. Microscopicamente le cellule si aggregano in gruppi solidi, hanno citoplasma granulare, e nuclei lateralizzati, ipercromici, può inoltre essere presente stroma amiloide che si colora con il rosso Congo. Questa tipologia di carcinoma, può essere familiare in circa il 15‑20% dei casi e può associarsi ad altre malattie endocrine (Neoplastie Endocrine Multiple = MEN); pertanto dovranno essere ricercati l’associazione con il feocromocitoma e gli adenomi delle paratiroidi oltre che con la presenza di neurinomi multipli (MEN 2A‑2B). Il Ca midollare può essere pluricentrico nel 50% dei casi, interessando entrambi i lobi ghiandolari, soprattutto nelle forme familiari. Il tumore può produrre metastasi sia linfonodali (collo e mediastino), ma soprattutto per via ematica (polmone, ossa, fegato). 
Il Ca anaplastico colpisce soprattutto l’età avanzata, ha un’alta malignità ed è fortemente invasivo. E’ caratterizzato da cellule grandi con alto grado di pleiomorfismo, le mitosi sono frequenti e atipiche, con cellule plurinucleate.
Il linfoma della tiroide ha le caratteristiche cliniche dei linfomi non Hodgkin degli altri organi. Il linfoma di Hodgkin nella tiroide è estremamente raro.

Aspetti clinici del carcinoma della tiroide di origine follicolare ed anaplastico

Il quadro clinico e l’iter diagnostico del Ca della tiroide è differente a seconda che si tratti di un Ca differenziato o di un Ca midollare o anaplastico.
 Il quadro clinico e l’iter diagnostico del Ca differenziato (papillare e follicolare) della tiroide sono già stati ampiamente trattati in precedenza. La modalità di presentazione del Ca differenziato della tiroide è di solito quella di un nodulo della tiroide che all’esame obiettivo è di solito di consistenza aumentata, che abitualmente è mobile sui piani superficiali e solo nelle fasi avanzate infiltra le strutture del collo. Si può sospettare che un nodulo possa essere maligno quando insorga nel bambino o in età giovanile, soprattutto in soggetti di sesso maschile, quando sia singolo e vi sia una storia di esposizione alle radiazioni ionizzanti. Tuttavia il sospetto potrà essere confermato solo tramite un appropriato iter diagnostico che in precedenza è stato trattato. Qualche volta il primo segno della malattia può essere rappresentato dalla comparsa di un aumento di volume dei linfonodi laterocervicali sede di metastasi, o più raramente dalla comparsa di metastasi a distanza (ossee o polmonari), o da sintomi da infiltrazione delle strutture del collo, come disfonia, dispnea o disfagia (per interessamento, rispettivamente, del nervo laringeo, della trachea o dell’esofago). 
Il Ca anaplastico della tiroide di solito insorge oltre i 50 anni, e la modalità di presentazione è rappresentata da una tumefazione della regione del collo che aumenta rapidamente di volume, nell’arco di poche settimane o mesi, di consistenza lignea, fissa per infiltrazione delle strutture locali, che porta frequentemente a disfagia, disfonia e dispnea. Nelle fasi più avanzate esso può portare ad ulcerazione della cute ed erosione delle strutture osse alla base del collo.

Caratteristiche molecolari del carcinoma papillare e follicolare

Recentemente le vie genetiche e molecolari coinvolte nell’ oncogenesi dei carcinomi papillari (PTC) sono state l’ argomento di molti studi.
 La via RET\PTC –Ras –Raf-mitogeno extracellulare chinasi (MEK)-MAPK/erk (di seguito denominato “MAPK”) è una via classica di segnalazione che svolge un ruolo fondamentale nelle funzioni cellulari come la proliferazione, la differenziazione, l’ apoptosi e la sopravvivenza e, quando attivata in modo aberrante, nella genesi del tumore. L’ attivazione aberrante di MAPK e’ stata osservata in molti tumori umani.

BRAF

La mutazione B-Raf-chinasi (BRAF) è stata recentemente scoperta essere la responsabile principale dell’ aberrante attivazione della via MAPK in molti carcinomi umani. Mutazioni puntiformi del gene BRAF sono state identificate come l’ evento genetico più comune nel PTC (approssimativamente nel 44% dei casi di PTC).
La mutazione V600E (T1799A) rappresenta più del 90% delle mutazioni BRAF nel PTC. Molti studi recenti hanno associato la presenza di questa mutazione con le varianti più aggressive del PTC, ed inoltre questa mutazione è stata dimostrata solo nel PTC o nel Ca anaplastico derivante dal PTC, ma non in altri tipi di carcinomi tiroidei. L’alta prevalenza e specificità della mutazione BRAF nel PTC pertanto suggerisce un ruolo patogenetico fondamentale della mutazione in questo Ca. E’ perciò stato suggerito che la mutazione BRAF possa essere un nuovo marker molecolare per la prognosi e un target effettivo per il trattamento dei carcinomi papillari della tiroide (PTC).
Molti dati sembrano confermare che BRAF V600E è legato al fenotipo più aggressivo di PTC.

Il Proto-Oncogene RET

Il proto-oncogene RET è un gene localizzato sul cromosoma 10 (10q11.2) e codifica per un recettore tirosin-chinasi. RET e’ stato il primo recettore tirosin-chinasi attivato ad essere identificato nel cancro della tiroide.
 RET non è normalmente espresso in cellule follicolari della tiroide, ma riarrangiamenti del gene RET (riarrangiamenti del RET/PTC), possono verificarsi nel Ca papillare della tiroide (PTC). Diversi riarrangiamenti del RET/PTC sono stati descritti, ma il RET/PTC1, RET/PTC2, e RET/PTC3 sono i più comunemente trovati. Nella popolazione adulta i riarrangiamenti del gene RET/PTC sono trovati in una minoranza di pazienti (dal 2,6 al 34% a seconda dei diversi autori), nella popolazione pediatrica, RET/PTC1 e RET/PTC3 sono stati descritti fin nello 80% dei casi. In un primo momento, l’alta incidenza dei riarrangiamenti del RET/PTC è stata specificamente associata a casi di PTC radioindotti (soprattutto per i tumori sviluppati dopo l’incidente nucleare di Chernobyl), ma ulteriori studi hanno dimostrato le stesse alterazioni nel PTC pediatrico, indipendentemente dalla esposizione alle radiazioni. 
La recente individuazione di molecole che possono avere un’azione inibitoria sulla RET chinasi hanno focalizzato la ricerca sullo sviluppo di una nuova classe di farmaci che possono essere clinicamente utili per il trattamento di pazienti con carcinomi papillari della tiroide (PTC) che dimostrano il riarrangiamento del gene RET/PTC.

PAX8-PPARg

Il gene PAX codifica per un fattore di trascrizione essenziale per la genesi di linee di cellule tiroidee follicolari della tiroide e la regolazione dell’epressione di specifici geni della tiroide. Il “peroxisome proliferator-activated receptor gamma” (PPARg) è un membro della superfamiglia dei recettori di ormoni nucleari che comprende, l’ormone tiroideo, l’acido retinoico, e i recettori degli estrogeni e degli androgeni .
Il rimaneggiamento del PAX8-PPARg porta ad un fenotipo carcinogenico con un meccanismo che non è pienamente comprensibile. Si e’ visto che i riarrangiamenti del PAX8-PPARg sono coinvolti nello sviluppo del Ca follicolare della tiroide, e si trovano in circa il 33% di essi. Tuttavia, gli stessi riarrangiamenti sono stati dimostrati in adenomi follicolari.

Aspetti clinici del carcinoma midollare della tiroide

Il Ca midollare si presenta più frequentemente come un nodulo singolo della tiroide, che talvolta può essere accompagnato dalla presenza di linfoadenopatia laterocervicale. In qualche caso la modalità di presentazione è caratterizzata dalla comparsa di diarrea acquosa, con comparsa di disturbi idroelettrolitici, e improvvisi arrossamenti al volto (flushes) spesso conseguenti alla ingestione di alcool anche in piccole quantità. Questi sintomi sono dovuti al rilascio di sostanze vasoattive da parte del tumore (serotonina, istamina, prostaglandine, ecc). 
Il Ca midollare deve inoltre essere sistematicamente ricercato nei familiari di primo grado di pazienti con Ca midollare della tiroide e nei pazienti che presentino feocromocitoma e adenomi o iperplasia delle paratiroidi. Almeno il 10-20% dei casi di Ca midollare della tiroide sono familiari, presentandosi solitamente come una componente della MEN 2 o MEN 3; tuttavia il Ca midollare può anche presentarsi in famiglie senza altre disfunzioni endocrine ed essere anche trasmesso come tratto autosomico dominante. 
La MEN 2, comprende il feocromocitoma, il Ca midollare della tiroide ed, in circa la metà dei casi, iperplasia paratiroidea. L’età dei pazienti al momento della diagnosi varia dai 2 ai 67 anni. Per diversi anni l’iperplasia delle cellule C della tiroide può precedere lo sviluppo della forma maligna, per cui é obbligatorio eseguire uno screening precoce.
 Anche la MEN 3 é costituita dal Ca midollare della tiroide e dal feocromocitoma, ma i soggetti affetti presentano dismorfismi importanti come i neurinomi della congiuntiva, delle labbra, della mucosa orale, della lingua, della laringe, ecc. 
Le cellule parafollicolari producono calcitonina che é il principale marcatore del Ca midollare della tiroide. La diagnosi del Ca midollare viene solitamente stabilita tramite il dosaggio radioimmunologico della calcitonina sierica, purché possano essere escluse produzioni ectopiche di calcitonina, come ad esempio da parte di neoplasie mammarie, polmonari, gastrinomi o di cellule insulari. Talvolta, in soggetti a rischio, i livelli basali di calcitonina sono nella norma e per stabilire la diagnosi viene utilizzato il dosaggio dei livelli plasmatici dopo infusione di calcio o di pentagastrina. Ovviamente l’agospirazione di eventuali noduli della tiroide spesso permette una diagnosi di certezza del Ca midollare. 
Un motivo di particolare interesse per il Ca midollare della tiroide é costituito dal fatto che il gene implicato nella trasmissione ereditaria di queste neoplasie é stato identificato nel proto-oncogene RET. Recentemente sono state identificate mutazioni germinali del proto-oncogene RET in associazione con MEN 2 e Ca midollare familiare. Più recentemente, mutazioni germinali di RET, benché in una regione del gene diversa da quella interessata nelle mutazioni della sindrome MEN 2, sono state associate anche alla sindrome MEN 3.

Terapia del carcinoma papillare e follicolare

Gli adenocarcinomi differenziati della tiroide di origine dall’epitelio follicolare hanno come caratteristica: 1) la lunga sopravvivenza; 2) la multicentricità; 3) la scarsa invasività locale; 4) la precoce metastatizzazione. Dal punto di vista funzionale i tumori differenziati mantengono la capacità di produrre tireoglobulina (Tg) e di concentrare lo iodio sia pure in percentuale molto ridotta rispetto al tessuto tiroideo normale. 
Per il Ca differenziato la strategia terapeutica si articola su 3 tappe fondamentali:

  1. intervento chirurgico;
  2. scintigrafia corporea totale e terapia con 131I;
  3. terapia soppressiva con L‑T4.

La tireoglobulina è un ottimo marker nel follow‑up post‑operatorio dei pazienti già trattati con tiroidectomia totale per Ca differenziato e successiva distruzione del residuo con radioiodio. In queste condizioni il riscontro di alti livelli di tireoglobulina circolante può essere indicativo della presenza di metastasi. Questi valori raggiungono livelli molto alti in caso di localizzazioni polmonari e soprattutto ossee. È interessante come alte concentrazioni di tireoglobulina si riscontrino anche in metastasi, seppur differenziate, incapaci di fissare il radioiodio. Pertanto la tireoglobulina si è dimostrata un indicatore di neoplasia più sensibile della scintigrafia corporea totale (Whole Body Scan =WBS). Nel tal caso queste metastasi, sfuggite alla scintigrafia basale, possono essere talora rilevate dopo la somministrazione di una dose terapeutica di 131I. Recentemente inoltre è stato dimostrato che l’uso sistematico dell’ecografia della regione cervicale dopo l’intervento di tiroidectomia e l’ablazione del residuo può permettere la localizzazione di recidive locali o metastasi linfonodali di forme che non captano il radioiodio e/o non producono elevati livelli di tireoglobulina circolante. 
Per quanto riguarda l’intervento chirurgico, di solito, è opportuno che la tiroidectomia debba essere totale. Questa scelta è giustificata ed avvalorata da: a) possibile multicentricità dei foci neoplastici; b) la persistenza di tessuto tiroideo funzionante impedisce la visualizzazione di metastasi iodiofissanti al WBS ed un loro efficace trattamento con 131I; c) il dosaggio della Tg come indicatore di metastatizzazione perde la sua attendibilità in presenza di residuo funzionante. 
Lo svuotamento dei linfonodi laterocervicali «di principio» viene raccomandato solo nel caso di Ca midollare per quanto riguarda il compartimento centrale; negli altri casi si ricorre ad uno svuotamento «di necessità» qualora i linfonodi siano aumentati di volume. 
L’unico motivo che giustificherebbe una tiroidectomia sub‑totale sarebbe la più bassa incidenza di lesioni ricorrenziali e di ipoparatiroidismo post‑chirurgico. In effetti tali complicanze presentano una prevalenza variabile dal 0,5% al 20% a seconda della casistica esaminata; tuttavia possono considerarsi trascurabili se l’intervento è effettuato da chirurghi esperti. Ancora oggi è discusso se il Ca occulto possa avvalersi della semplice lobectomia.

Terapia post chirurgica con 131I e L-T4 del carcinoma papillare e follicolare

Dopo l’intervento il paziente viene mantenuto per circa 30-40 giorni senza terapia ormonale, dopo di che viene effettuato il WBS, oltre ad un dosaggio della tireoglobulina. 
Recentemente è stato introdotto l’utilizzo del TSH umano ricombinante (rhTSH, Thyrogen) nel follow-up del Ca differenziato della tiroide. Esso consente al paziente affetto da Ca differenziato della tiroide, già sottoposto a tiroidectomia totale, di effettuare il dosaggio della tireoglobulina plasmatica e gli esami strumentali di stadiazione senza sospendere il trattamento soppressivo con L-tiroxina.
 Qualora non si evidenzino lesioni ripetitive, ma è presente invece il solo residuo tiroideo post‑intervento, si somministrano a scopo ablativo 30 mCi di 131I. Se invece sono presenti metastasi iodocaptanti si somministrano 50‑150 mCi di 131I e si ripete dopo circa sei-nove mesi un secondo WBS somministrando se necessario altre dosi terapeutiche di radioiodio fino alla completa scomparsa di zone iodiofissanti. 
Dopo il controllo scintigrafico si riprende la terapia con L-T4; questa non solo deve essere effettuata allo scopo di riportare il paziente allo stato di eutiroidismo, ma deve essere tale da sopprimere la secrezione del TSH. Il dosaggio della tireoglobulina risulta molto utile durante la sospensione della terapia con L-T4 in condizioni di ipotiroidismo, poichè in genere la presenza di metastasi è accompagnata da valori elevati di tireoglobulina. Tuttavia la tireoglobulina è un marker importante anche durante la terapia soppressiva con L-T4, infatti valori dosabili di tireoglobulina con valori di TSH soppressi possono essere indicativi di malattia residua. E’ buona pratica eseguire periodicamente l’ecografia del collo in pazienti affetti da Ca della tiroide, che permette di evidenziare precocemente la comparsa di recidive locali o di metastasi linfonodali. Qualora si sospetti la comparsa di lesioni ripetitive al mediastino o ai polmoni, di grande importanza sono la RMN e la TAC. 
L’esame PET (positron emission tomography) è un esame scintigrafico. Il tracciante PET più comunemente utilizzato è il 18-F-FDG che è costituito da una molecola simile al glucosio marcata con una sostanza radioattiva emettente positroni cioè il Fluoro-18. Tale tracciante radioattivo si fissa a livello delle cellule che hanno un’elevata attività metabolica (come le cellule tumorali) permettendone l’identificazione. In generale lo scopo di tale esame è di determinare se è presente tessuto tumorale e/o il suo grado di attività metabolica.

Prognosi del cancro differenziato della tiroide

I fattori prognostici che indicano un basso rischio sono rappresentati dall’età inferiore ai 40 anni, dalla presenza di lesioni monofocali, dalle dimensioni inferiori ai 3 cm, dall’assenza di infiltrazione locale e di metastasi a distanza; inoltre il Ca papillare dà meno frequentemente metastasi a distanza rispetto al Ca follicolare. Nel Ca papillare la prognosi è migliore nei bambini e nelle femmine adulte.

Terapia del carcinoma anaplastico della tiroide

Il Ca anaplastico è più raro (meno del 5 %); colpisce soprattutto l’età avanzata, ha un’alta malignità ed è fortemente invasivo. È caratterizzato dalla comparsa di una tumefazione al collo di consistenza lignea, con accrescimento rapido, tumultuoso nel giro di pochi mesi (3-6 mesi). Il trattamento di scelta è rappresentato dalla tiroidectomia totale quando questa sia possibile. 
Nei tumori indifferenziati e in tutti i casi di tumori inoperabili si può ricorrere ad una terapia radiante esterna e/o a quella antiblastica. I chemioterapici attualmente più utilizzati sono la adriamicina e la bleomicina (quest’ultima da evitare in soggetti con funzione polmonare compromessa). L’associazione di adriamicina e cisplatino sembra aver ottenuto discreti successi terapeutici, rispetto alla sola somministrazione di adriamicina.

Terapia del carcinoma midollare della tiroide

L’ unica terapia efficace del Ca midollare è la rimozione chirurgica dell’intera tiroide, in quanto il tumore è quasi sempre di origine multifocale. In questo tumore si raccomanda lo svuotamento dei linfonodi laterocervicali. Successivamente i pazienti, seguiti dall’endocrinologo, vengono trattati con dosi sostitutive di L-T4 (1,5- 2,1 mcg/kg/die). 
Poiché il marker più sensibile e specifico del Ca midollare rimane la calcitonina, i suoi alti valori dopo tiroidectomia totale suggeriscono di intraprendere una valutazione generale per identificare la sede di ripetizioni metastatiche. A questo scopo le indagini necessarie sono: una scintigrafia e/o radiografia dello scheletro, un WBS con metaiodobenzilguanidina, ed eventualmente una TAC (addome e mediastino) oltre ad una ecografia del collo ed un accurato esame delle stazioni linfonodali. Nel follow‑up del Ca midollare per la individuazione delle metastasi sembra utile l’uso della metaiodobenzilguanidina che viene captata elettivamente dalle cellule del sistema APUD e quindi anche dal Ca midollare della tiroide. Questo tipo di scintigrafia dovrebbe essere riservato a quei soggetti che dopo l’intervento presentano valori di calcitonina sierica basale o dopo stimolo con pentagastrina, abnormemente elevati. La scintigrafia con metaiodobenzilguanidina risulta positiva solo nel 30-40% dei pazienti con metastasi ed elevati livelli di calcitonina. Negli altri, anche con metodiche sofisticate, non è purtroppo possibile localizzare le sedi di iperproduzione della calcitonina. In questi casi è ipotizzabile che esistano piccoli foci metastatici ai linfonodi o al fegato. Una volta che le metastasi siano state localizzate, il trattamento di scelta è quello chirurgico, se possibile. L’utilizzazione della radioterapia esterna e della polichemioterapia (bleomicina, cisplatino) non dà, generalmente, risultati soddisfacenti. Nel caso del Ca midollare la sopravvivenza è a 10 anni del 40-45%, tuttavia la prognosi è decisamente migliore in quei soggetti nei quali la calcitonina risulta indosabile, mentre diventa più grave nei soggetti con metastasi soprattutto extralinfonodali.

Terapie mirate per il carcinoma differenziato della tiroide aggressivo di origine follicolare o midollare

Anche se i carcinomi papillari della tiroide (PTCs) di solito sono curabili attraverso la combinazione di chirurgia, ablazione con iodio radioattivo e levotiroxina, la recidiva si verifica nel 20-40% dei pazienti. In questi casi, durante la progressione del tumore, la sdifferenziazione cellulare si verifica fino al 5% dei casi ed è solitamente accompagnata da una maggiore crescita aggressiva, diffusione metastatica e la perdita di capacità di assorbimento di ioduro, rendendo il tumore resistente alle tradizionali modalità terapeutiche e allo iodio radioattivo. 
La chemioterapia e la radioterapia convenzionali hanno un effetto palliativo sulla progressione dei carcinomi della tiroide sdifferenziati; pertanto la terapia dei carcinomi tiroidei differenziati è un settore di ricerca importante per il miglioramento della prognosi di questi pazienti. 
La principale mutazione del BRAF (V600E), è stata descritta in circa il 40% dei casi di PTC ed è stata associata a carcinomi PTC più aggressivi e meno differenziati: questo è coerente con l’inibizione della crescita delle cellule tumorali tiroidee, indotta dal blocco delle chinasi BRAF. Per questo motivo gli inibitori delle chinasi BRAF bloccano la crescita delle cellule di cancro alla tiroide. 
L’ angiogenesi potrebbe anche avere un ruolo cruciale nello sviluppo di questi tumori ipervascolarizzati e l’espressione di marcatori angiogenetici può avere significato prognostico. In modelli sperimentali, il trattamento antiangiogenetico blocca la crescita del Ca sdifferenziato della tiroide. 
L’attività clinica di diversi composti, compresa la AMG 706, BAY 43-9006, ZD 64-74, e AG-013736, in caso di PTCs sdifferenziati è stata studiata in studi di fase II. Queste molecole inibiscono numerosi target molecolari, tra cui RET, recettore VEGF (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3) e hanno un effetto antiangiogenico, mentre BAY 43-9006 inibisce anche la BRAF chinasi. Questi lavori hanno dimostrato preliminarmente una stabilizzazione della malattia.

L’individuazione della corretta terapia da parte dell’endocrinologo, permette al paziente tiroidectomizzato di regolarizzare il metabolismo tiroideo e rendere ottimale la prognosi.